继前作设定，《虐杀原形2》（Prototype 2）依然设定在纽约市，由于之前爆发的灾难，这次的纽约市被称为零度纽约，根据感染程度不同被划分成三个区域。曼哈顿是红色区域，已经被生化怪物占据。曼哈顿附近的岛屿为黄色区域。绿色区域是最安全的，这里的Blackwatch私人武装带来的是一种别样的恐怖气氛。
《虐杀原形2》主角已不再是1代的Alex，而是新角色James Heller，一名士兵，他要搞清楚敌人背后的计划，而且要杀死他的创造者(Alex)。
《虐杀原形2》绝对也是一个重头大作，为此VGA还专门搞了一个僵尸线索来宣传。比起一代，二代在很多方面都有了更好的优化。游戏里，你将扮演James Heller，一位在爆发潮失去其家庭的人。Alex Mercer，是释放这场爆发潮的原因。同样也影响了James Heller，一连串的事件和James Heller VS Alex Mercer的对决将登场。
在第二代中你将面对新的目标——杀死你的制作者！新作中主角将不再是一代的Alex，而且要杀死他的创造者。但Alex还是会作为敌人在第二部中出现。
Radical于2011年4月21日发布了《虐杀原型2》的初版视频开发日记，团队阐述了为何Alex Mercer成为了敌人，还有来自pre-alpha版本的游戏影像。
《虐杀原型2》，自从玩家已经在初代消耗了大量功夫来打造Alex Mercer和他的超能力，已经无可提升的空间了，所以团队做出了这样的决定。因为他实在非常强大，为了仍然将其纳入续作，团队迸发创意将其纳入了敌人的一方。
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